大家好，艾偉拓產品團隊今天向大家分享一篇發表于《Nature Biomedical Engineering》的高分研究，題目為《Modular peptide nanofibres that self-assemble on bacterial membranes overcome antimicrobial resistance》（模塊化自組裝肽納米纖維通過靶向細菌膜克服耐藥性）。該研究由來自西湖大學和哈佛醫學院研究團隊共同完成。
研究團隊設計了一種名為Bip-FK9的模塊化抗菌肽，能夠在細菌膜上原位自組裝形成納米纖維，選擇性破壞MRSA的膜結構，且不誘導耐藥性。
一、研究背景
抗生素耐藥性（AMR）已成為全球公共衛生的重大威脅，尤其是耐甲氧西林MRSA等耐藥菌引起的感染，治療難度大、死亡率高。傳統抗生素主要通過抑制細菌內部特定靶點（如細胞壁合成、蛋白合成等）發揮作用，易因單點突變產生耐藥性。
天然抗菌肽（AMPs）通過破壞細菌細胞膜殺滅細菌，不易誘導耐藥性，因而被視為有前景的替代方案。然而，AMPs的臨床轉化面臨三大瓶頸：1）分子量大、合成成本高；2）體內穩定性差；3）對哺乳動物細胞膜的非特異性毒性。化學修飾（如糖基化、氟化、脂化）雖能改善部分性能，但常伴隨系統毒性。
因此，如何設計出高選擇性、低毒、穩定、低成本的抗菌分子，是該領域的核心挑戰。
二、核心亮點
1.模塊化設計策略
本研究提出了一種模塊化自組裝肽技術，設計出名為 Bip-FK9 的分子。該分子由三部分組成（圖1）：
①膜錨定基團（Bip）：增強與細菌膜的結合；
②自組裝連接子（FF，二苯丙氨酸）：促進納米纖維形成；
③最小陽離子肽（FK9）：來源于天然 AMP 數據庫，具有正電荷和疏水特性。
這種設計使得 Bip-FK9 能夠選擇性地識別細菌膜中的磷脂酰甘油（PG），并在其表面自組裝形成納米纖維，進而破壞膜結構。
圖1 Bip-FK9的設計原理示意圖
2. 機制創新：動態插入與膜破壞
通過冷凍電鏡（Cryo-EM）(圖2）和全原子分子動力學（MD）模擬，研究揭示了 Bip-FK9 的作用機制：
首先在細菌表面形成短納米纖維；
隨后插入并延展為長纖維，破壞膜電位和通透性；
導致細菌代謝紊亂、ROS 升高，最終死亡。
重要的是，Bip-FK9 不與細菌細胞壁成分（如脂磷壁酸、肽聚糖）結合，而是直接靶向 PG，這是一種主要存在于細菌膜、在哺乳動物細胞膜中極少分布的磷脂，從而實現了高選擇性殺菌。
3. 優秀的抗菌性能
針對MRSA，Bip-FK9的MIC與MBC均為8 μM，并能清除已形成的生物膜。連續30代傳代未誘導耐藥性，而環丙沙星第5代即出現耐藥。該肽可回收再利用，循環使用6次仍保持高效殺菌。僅需128 μM即可清除高濃度MRSA，而萬古霉素需512 μM；殺菌速度優于多種經典抗菌肽，且對哺乳動物細胞毒性極低（A549細胞存活率>90%）。
圖2 Bip-FK9 的表征及體外殺菌活性
4. 良好的體內療效與生物安全性
在 MRSA 誘導的致死性肺炎小鼠模型中（圖3）：
①霧化吸入 Bip-FK9 可顯著清除肺內細菌；
②10 天生存率達 84%，遠高于萬古霉素組（46%）；
③肺部組織結構恢復良好，炎癥細胞浸潤減少；
④無體重下降、無明顯免疫反應、無主要器官毒性。
此外，Bip-FK9 在肺組織和血漿中均表現出良好的穩定性，且在肺中滯留時間長達 4 小時以上。
圖3 Bip-FK9 的體內生物安全性評估及在致死性 MRSA
感染模型體內的抗感染活性
三、總結
本研究通過模塊化自組裝肽設計，成功開發出一種新型抗菌材料 Bip-FK9。該分子利用聯ben基團-二苯丙氨酸-陽離子最小肽三段式結構，在MRSA膜上選擇性識別磷脂酰甘油（PG），并原位自組裝形成納米纖維，通過物理破壞膜完整性殺滅細菌，同時不誘導耐藥性。體內外實驗證實其高效、低毒、可回收，在致死性肺炎模型中顯著提高生存率并修復肺組織。
該工作不僅為抗耐藥菌感染提供了具有潛力的候選藥物，也為自組裝多肽材料在抗菌領域的應用開辟了新方向，尤其適用于肺部感染、生物膜相關疾病等難治性感染的治療。
