一、傳統(tǒng)伊立替康的制劑痛點(diǎn)：內(nèi)酯環(huán)易水解與保護(hù)需求
鹽酸伊立替康是一種常用的抗腫瘤藥物，但其傳統(tǒng)注射液存在顯著的穩(wěn)定性缺陷。分子中的內(nèi)酯環(huán)是藥效活性所必需的結(jié)構(gòu)，然而在pH>6的環(huán)境中，內(nèi)酯環(huán)會(huì)快速水解，轉(zhuǎn)化為藥理活性低、毒性更高的羧酸鹽形式。更棘手的是，在生理?xiàng)l件（pH 7.4）下，血清蛋白優(yōu)先與羧酸鹽結(jié)合，導(dǎo)致平衡進(jìn)一步向“低效高毒"方向偏移——最終有效內(nèi)酯型占比僅約10%。
圖1 伊立替康脂質(zhì)體示意圖
為保護(hù)內(nèi)酯環(huán)，脂質(zhì)體技術(shù)被引入。伊立替康脂質(zhì)體將藥物包裹于內(nèi)水相，維持偏酸性環(huán)境（pH約6）；而脂質(zhì)體外水相需保持在近中性（pH約7.25）以保證磷脂雙分子層的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。這對(duì)外水相緩沖劑提出了特殊要求：既要穩(wěn)定外水相pH，又不易穿過脂質(zhì)膜進(jìn)入內(nèi)水相——后者若發(fā)生，將破壞內(nèi)水相的酸性條件，導(dǎo)致藥物失活。傳統(tǒng)磷酸鹽或碳酸鹽緩沖液因易跨膜擴(kuò)散，無法滿足這一需求。
二、HEPES緩沖體系的核心特性：膜不可滲透性與多重優(yōu)勢(shì)
HEPES是一種兩性離子緩沖劑，分子中同時(shí)含有磺酸基（－SO?H）和叔胺氮。其突出特點(diǎn)包括：
第一，不易穿過生物膜。 這一性質(zhì)使其能夠穩(wěn)定停留在脂質(zhì)體外水相，而不滲入內(nèi)水相，為維持內(nèi)外水相pH梯度提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
第二，pKa隨溫度變化極小。 緩沖液的pH值在儲(chǔ)存期間漂移很少，有利于制劑的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。
第三，不與其他離子發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)。 HEPES既不會(huì)絡(luò)合其他離子影響其功能，也不會(huì)被其他離子干擾緩沖能力，保證了體系中各組分的獨(dú)立作用。
第四，細(xì)胞毒性低。 已成功用于腺病毒載體疫苗（如克威莎®）及核酸脂質(zhì)納米顆粒等生物制劑，安全性得到驗(yàn)證。
三、HEPES在伊立替康脂質(zhì)體中的功能實(shí)現(xiàn)：維持pH梯度與藥物活性
基于上述特性，HEPES成為伊立替康脂質(zhì)體外水相緩沖體系的理想選擇。在易安達(dá)®（鹽酸伊立替康脂質(zhì)體注射液）處方中（表1），HEPES以17 mM濃度、pH 7.2的條件使用，與氯化鈉共同調(diào)節(jié)滲透壓。
表1 伊立替康脂質(zhì)體處方信息
HEPES的應(yīng)用解決了兩個(gè)核心問題：
1.穩(wěn)定外水相pH于近中性范圍，有效保護(hù)了脂質(zhì)體脂膜（DSPC、膽固醇、DSPE-MPEG2000）的長(zhǎng)期物理化學(xué)穩(wěn)定性，避免脂質(zhì)體聚集或藥物滲漏；
2.憑借其不易穿透脂質(zhì)膜的特性，外水相的弱堿性環(huán)境不會(huì)干擾內(nèi)水相的酸性pH（約6），從而保障了內(nèi)水相中伊立替康以內(nèi)酯型（有效形式）穩(wěn)定存在。EMA審評(píng)報(bào)告也將“選擇能夠保持最佳pH范圍的適當(dāng)緩沖液"列為該制劑開發(fā)的四大重點(diǎn)之一，足見其重要性。
圖2 HEPES溶液中平衡轉(zhuǎn)化關(guān)系
四、HEPES使用中的工藝考量：避光要求與濃度控制
盡管HEPES性能優(yōu)良，實(shí)際應(yīng)用中仍需注意以下兩點(diǎn)：
1. 避光操作與儲(chǔ)存。 HEPES分子中的哌qin基團(tuán)對(duì)光敏感，暴露于光線中可能產(chǎn)生H?O?，對(duì)活性藥物或細(xì)胞產(chǎn)生毒性。因此，含HEPES的脂質(zhì)體制備及儲(chǔ)存過程應(yīng)盡量避光。
2. 濃度范圍控制。 HEPES在生化及制藥領(lǐng)域的常用濃度為10–25 mM。濃度低于10 mM時(shí)緩沖能力不足，無法有效穩(wěn)定pH；濃度高于25 mM時(shí)則可能對(duì)部分細(xì)胞或生物活性物質(zhì)產(chǎn)生毒害作用。伊立替康脂質(zhì)體選擇17 mM正是基于這一考量。
五、結(jié)語
伊立替康脂質(zhì)體的案例表明，在復(fù)雜注射劑處方中，緩沖體系的選擇與活性藥物同等重要。HEPES憑借其膜不可滲透性、溫度穩(wěn)定性及低細(xì)胞毒性等優(yōu)勢(shì)，成為實(shí)現(xiàn)內(nèi)外水相pH梯度設(shè)計(jì)的關(guān)鍵輔料，值得制劑開發(fā)者關(guān)注。
參考資料：
1.onivyde-epar-public-assessment-report_en，Procedure No.EMEA/H/C/004125/0000
2. 吳剛、周玉潔、魏悅蕾等，兩種主動(dòng)載藥的伊立替康脂質(zhì)體釋藥行為的對(duì)比考察。中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2018年８月第38卷第16期
3.艾偉拓，學(xué)術(shù)推廣專題資料，伊立替康脂質(zhì)體深度分析
艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司
地址：上海市浦東新區(qū)張楊路838號(hào)27樓A座
© 2026 版權(quán)所有：艾偉拓（上海）醫(yī)藥科技有限公司 備案號(hào)：滬ICP備19003552號(hào)-3 總訪問量：346582 站點(diǎn)地圖 技術(shù)支持：制藥網(wǎng) 管理登陸
