大家好，艾偉拓產(chǎn)品團(tuán)隊(duì)今天向大家分享一篇艾基金高分文章，由來自中國藥科大學(xué)的尹老師剛剛發(fā)表在《JACS》上的研究，題目為《Structure?Activity-Driven Multicompartment Lipid Nanoparticles for Synergistic mRNA and siRNA Codelivery in Acute Myeloid Leukemia》（基于構(gòu)效關(guān)系設(shè)計(jì)的多室脂質(zhì)納米粒用于急性髓系白血病中 mRNA 與 siRNA 的協(xié)同共遞送）。

1. 研究背景

急性髓系白血病（AML）是一種兇險(xiǎn)的血液癌癥。傳統(tǒng)免疫療法效果不佳，主要是因?yàn)槟[瘤會(huì)“麻痹"免疫系統(tǒng)。科學(xué)家設(shè)計(jì)了一種新型脂質(zhì)納米顆粒（LNP），它像一個(gè)小包裹，能同時(shí)把兩種RNA藥物送進(jìn)體內(nèi)：一種是mRNA（教免疫細(xì)胞識(shí)別癌細(xì)胞），另一種是siRNA（解除癌細(xì)胞的免疫抑制）。這種LNP內(nèi)部像海綿一樣疏松多孔，表面呈獨(dú)特的“M型"結(jié)構(gòu)，能高效進(jìn)入脾臟和淋巴結(jié)——這兩個(gè)地方正是免疫細(xì)胞的“指揮部"。實(shí)驗(yàn)證明，它成功激活了抗白血病免疫反應(yīng)，顯著抑制了腫瘤生長。

圖1 新型 A3-DM/DL-LNP遞送示意圖

2. 核心亮點(diǎn)

①全新“M型"脂質(zhì)分子設(shè)計(jì)

傳統(tǒng)可電離脂多為線性結(jié)構(gòu)，而本研究創(chuàng)造性地將paiqin環(huán)與兩個(gè)咪唑結(jié)合，形成“M型"極性頭部，并連接四條疏水尾鏈（圖2）。這種幾何構(gòu)型誘導(dǎo)了非層狀、高曲率的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，大幅提升了膜親和力和RNA遞送效率。

圖2 咪唑基可電離脂質(zhì)的合成

②海綿狀多室內(nèi)部結(jié)構(gòu)

通過小角X射線散射和冷凍電鏡發(fā)現(xiàn)，A3-DM/DL-LNPs具有準(zhǔn)周期性的“海綿相"多室結(jié)構(gòu)，既能容納剛性的siRNA，也能包裹柔性的mRNA，包封率超過80%，且酸性環(huán)境下膜親和力下降，避免了溶酶體陷阱，實(shí)現(xiàn)高效的胞質(zhì)遞送。

圖3 咪唑類可電離脂質(zhì)種類對(duì) LNP 結(jié)構(gòu)的影響

③精準(zhǔn)的免疫器官靶向

利用拉曼光譜成像，研究者直接在組織中追蹤了脂質(zhì)的分布。A3-DM/DL-LNPs靜脈注射后優(yōu)先富集于脾臟和淋巴結(jié)，而非肝臟。這確保了mRNA抗原和siSTAT3能夠精準(zhǔn)遞送到樹突狀細(xì)胞和T細(xì)胞所在的免疫“戰(zhàn)場(chǎng)"，激活系統(tǒng)性抗白血病免疫。

④協(xié)同機(jī)制——抗原表達(dá)+STAT3沉默

在AML微環(huán)境中，STAT3過度激活導(dǎo)致樹突狀細(xì)胞功能障礙和T細(xì)胞耗竭。該LNPs同時(shí)遞送OVA mRNA和siSTAT3，不僅恢復(fù)了抗原呈遞，還緩解了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、恢復(fù)了脂滴代謝。小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，CD8+ T細(xì)胞、Th1細(xì)胞和NK細(xì)胞顯著擴(kuò)增，T細(xì)胞耗竭被逆轉(zhuǎn)。

⑤顯著的人源化模型療效

在移植了人免疫細(xì)胞和AML細(xì)胞的人源化小鼠模型中，A3-DL-LNPs治療使脾臟、淋巴結(jié)、外周血和骨髓中的白血病負(fù)擔(dān)分別降低34%–64%，并誘導(dǎo)了持久的抗原特異性抗體和記憶T細(xì)胞反應(yīng)。同時(shí)，制劑在測(cè)試劑量下未引起明顯肝腎毒性。

3. 總結(jié)

該研究建立了一條完整的“結(jié)構(gòu)→活性→功能"鏈條：通過精準(zhǔn)設(shè)計(jì)脂質(zhì)分子的“M型"幾何構(gòu)型，調(diào)控LNPs的內(nèi)部相行為、膜相互作用、細(xì)胞攝取路徑和免疫器官靶向，最終實(shí)現(xiàn)mRNA和siRNA的高效協(xié)同遞送，為AML及更多癌癥的RNA免疫治療提供了全新平臺(tái)。